احمرار الدم الحقيقي

-

احمرار الدم الحقيقي

((دليل تشخيصي-علاجي))

إعداد العقيد الطبيب هيثم يوسف عثمان مشفى حمص العسكري-قسم أمراض الدم 2-

مصدر الدليل : وضع هذا الدليل من قبل المجموعة الإيطالية- البريطانية Nordic Countries لامراض فرط التكاثر النقوي

Nordic MPD Group 2008

                                                        الهدف من هذا الدليل :

هو كتابة دليل علمي مسند بالبراهين القوية وذلك لتشخيص وعلاج احمرار الدم الحقيقي لهذه البلدان مع مزاوجته مع الدليل الذي وضعته منظمة الصحة العالمية لعام 2008

                                     جدول يبين درجات التوصيات ومستويات البراهين :

مستويات البرهان

المستوى نمط البرهان Ia البرهان مشتق من تحليل بعدي لتجارب معشاة (أي التجارب العادلة )

Ib البرهان مشتق من تجربة معشاة واحدة مضبوطة على الأقل

IIa البرهان مشتق من تجربة مضبوطة وجيدة لتقييم وحيدة و بدون تعشية

IIb البرهان مشتق من دراسة تجريبية جيدة لتقييم واحدة علىالأقل

III البرهان مشتق من دراسات وصفية جيدة التقييم غير تجريبية مثل دراسات
مقارنة ودراسات حالات شاهد مضبوطة

IV

                البرهان مشتق من تقارير لجان خبيرة و/أو خبرات سريرية من سلطات محترمة

3- درجات التوصية الدرجة مستوى البرهان

A Ia .Ib مطلوب : على الأقل واحدة من التجارب السريرية المضبوطة المعشاة كمكون لجسم الأدب الطبي ذو النوعية الجيدة والمتجانس المتعلق بالتوصيات النوعية

B IIa. IIb .III مطلوب : توفر دراسات سريرية جيدة التنفيذ ولكنها ليست معشاة لها علاقة بموضوع التوصية

C IV البرهان مشتق من تقارير لجان خبيرة أو أراء و/ أو خبرات سريرية لتقارير سلطات صحية على أن تشير غياب لدراسات سريرية مباشرة ذات نوعية جيدة

تشخيص احمرار الدم

إن ارتفاع أرقام الهيماتوكريت >52 %عند الرجال و> 48 % عند النساء لأكثر من شهرين يجب تحريهم.
لكن الرجال مع قيم هيما توكريت >60 % ونساء >56% يمكن أن يعتبروا احمرار دم مطلق ولا يحتاجون لدراسات إثبات أخرى. ارتفاع الهيماتوكريت يجب أن يتبع بدراسة RCM كتلة الكريات الحمراء بطرق النظائر المشعة ويوضع تشخيص احمرار الدم المطلق إذا كان/ RCM/ ّاكبر من 25 % من الكمية المتوقعة . إذن المعيار الذهبي هو إثبات زيادة RCM لكن بسبب كونها غير متوفرة إضافة إلى أنها مرتفعة الكلفة وتحتاج لزمن طويل لإجرائها و RCM// لا تميز بين /PV/ واحمرار الدم الثانوي ، إضافة إلى حيوية الإستقصاءات الأخرى لتشخيص/PV /مثل عيار EPO/ / المصل وخلوية نقي العظم وحاليا اكتشاف طفرة//JAK2 فقد تم اعتماد زيادة الخضاب>18,52 غ /د ل عند الرجال و > 16,52غ/دل عند النساء من قبل منظمة الصحة العالمية بدلا من / RCM/ .

                                                  مصطلحات
                                                    TERMENOLOGY

احمرار الدم الظاهري APPARENT ERYTHROCYTOSIS ( AP ) : يدعى أيضا احمرار دم كاذب أو احمرار دم نسبي ويطلق على الأشخاص مع ارتفاع الهيماتوكريت الوريدي الناجم عن نقص حجم البلازما مع RCM/ / ضمن الطبيعي . لا يوجد دليل مدعوم لمعالجة احمرار الدم الكاذب بالفصادة . احمرار الدم الذاتي IDIOPATHIC ERYTHROCYTOSIS : يستخدم للحالات المرافقة لارتفاع/ RCM/ولا ينفي معايير /PV/ وبدون وجود سبب آخر مثبت .

4- تشخيص PV : DIAGNOSIS OF PV يظهر الجدول ( 1 ) المعايير التي يمكن اعتمادها ريثما تصدر معايير منظمة الصحة العالمية الحديثة وكبديل عن قياس /RCM/ اعتمد مستويات الهيماتوكريت >52 % عند الرجال >48 % عند النساء .

Criteria for polycythemia vera معايير PV جدول رقم (1 )

A1- هيموغلوبين >18,5 غ/ دل عند الرجال و> 16,5 غ/دل عند النساء أو زيادة RCM/ /> 25 % من القيمة المتوقعة A2- وجود JAK2 A3- بزل نقي يبدي زيادة خلوية مع وجود تكاثر لسلسة الحمر و النواءات و قلة أو عدم تصبغ الحديد A4- اريثروبيوتين المصل تحت الطبيعي A5- ضخامة طحالية مجسوسة A6- غياب أي سبب ثانوي ( مكتسب ) أو ( خلقي ) لاحمرار الدم B1- زيادة الصفيحات >400 × 910 / ل B2- زيادة معتدلات >10× 10 9/ل عند غير المدخنين اكثر من 12× 910/ل عند المدخنين B3- ضخامة طحالية شعاعية B4- مزارع حمراء داخلية B5- شذوذات جينية نسيلية غير صبغي فيلادلفيا أو bcr / abl ) ) في خلايا النقي يتطلب التشخيص PV ايجابي ال JAK2 A1 +A2+A3
يتطلب التشخيص PV سلبي ال JAK2 A1+A3+A4+ أيA أخرى أو اثنان من B
ملاحظة : يمكن في حالات نادرة أن يترافق PV/ / مع سبب آخر لفرط الحمر الثانوي 5-

ان تشخيص /PV / يتوقع عند وجود زيادة هيماتوكريت وريدي/ خضاب أعلى من قيم المعايير ا لتشخيصية وهي هيما >52 % رجال خضاب >18،5 رجال هيما >48 % نساء خضاب >16،5 نساء عندما تترافق مع ملامح تعود ل PV مثال : (حوادث خثرية شريانية وريدية وخاصة عندما تحدث في سن مبكر، حكة، احمرار أطراف مؤلم أو أية علامات لنقص تروية أطراف، ضخامة طحالية ، زيادة بيض ،زيادة صفيحات ). عندما يتوقع PV سريريا فانه يجب تحديد مستوى /EPO /المصل، فعندما يكون /EPO / طبيعي أو تحت الطبيعي فانه يجب متابعة التحاليل الأخرى ل PV وذلك باستقصاء/ JAK2/ الذي يمكن أن يجرى على خلايا النقي أو على المعتدلات في الدم المحيطي ، بالإضافة لتحري نقي العظم الذي يعطي معلومات هامة عن درجة التليف . 6-

                                      الاختبارات الشائعة المستعملة لتشخيص  PV

تعداد دم كامل
ارتفاع معتدلات في 2/3 الحالات في PV وتعتبر معايير صغرى لتشخيص PV
ارتفاع الصفيحات في1/2 الحالات

                       زيادة الاسسات يمكن أن توجد عند  PV

مستويات اريثروبيوتين المصل والبلازما : EPO/ / تحت الطبيعي يعتبر معيار كبير ل PV • عندما يتوقع // PVفان الخط الأول هو معايرة /EPO / • إن فرط الحمر المرافق لمستويات منخفضة لEPO عند شخص يعاني من ارتفاع
خضاب بدون علامات ل PV تتضمن سلبية /JAK2 / يجب مباشرة استقصاء طفرة خلقية لمورثة مستقبل/ EPO /.

فحص نقي العظم : هو من المعايير الشائعة التشخيصية الهامة وارتفع حاليا ليصبح معيار/ A / إن المظاهر المميزة لنقي العظم في PV/ /هي تكاثر نقوي شامل مع سيطرة لسلسلة الحمر و النواءات في حال سلبية JAK2/ / يجب الأخذ بعين الاعتبارا لدراسة الجينية والزرع في الزجاج، إن أكثر الشذوذات الجينية شيوعا تتضمن (del 1p ، 13qde ، de20q ، 9+ ، 8+ )

استقصاء JAK2 MUTATION : توجد في 90 % من PV بمعايرة PCR ولا توجد في احمرار الدم الثانوي . ايكو البطن : يمكن أن يوجد في 2/3 مرضى PV/ / ضخامة طحالية(CT،ايكو ، ومضان ) وهي معيار كبير ضخامة الطحال عندما تكون غير مجسوسه (شعاعية ) اعتمدت كمعيار صغير . . استقصاء احمرار الدم الثانوي : إن تصنيف احمرار الدم المطلق يظهر في الجدول (2 ) حالما يتم إثبات تشخيص احمرار الدم المطلق /ABSOLUTE / يتم استبعاد /PV / بعيارمرتفع ل EPO عندها فإن النقطة المفتاح هي معرفة الأسباب المستبطنة لاحمرار الدم الثانوي / خلقي أو مكتسب /جدول (2) من المهم سؤال المريض عن إمكانية وجود قصة عائلية لاحمرار الدم أو سبب مكتسب / تدخين ، شخير ، أدوية / و القيام بفحوص فيزيائية . 8-

جدول (2) تصنيف احمرار الدم المطلق - Classification of absolute erythrocytoses

   احمرار دم حقيقي

احمرار دم خلقي : - هيموغلوبين عالي الألفة للاوكسجين - عوز 2- 3 بيفوسفوغليسيرات موتاز - طفرات لمستقبل EPO
- طفرة ( VHL ) احمرار دم Churash - أسباب خلقية أخرى - احمرار دم مكتسب : - متواسط بال EPO
- نقص الأكسجة في سياق نقص الاكسجة المركزي - أمراض رئوية مزمنة - انسمام ب co - فرط الحمر عند المدخنين - متلازمة نقص التهوية تتضمن توقف التنفس أثناء النوم / سكان المرتفعات / - نقص اكسجة كلوية موضعه - تضيق شريان كلوي - أمراض كلوية متقدمة - استسقاء كلوي - شنت وعائي قلبي رئوي ايمن- أيسر
- كيسات كلوية / مرض كلية متعددة الكيسات / -إنتاج EPO مرضي : - أورام - سرطان الخلية كبدية - سرطان خلية كلوية - كيسات كلوية - أورام وعائية مخيخية - سرطان جارات الدرق/ ورم غدي - ورم عضلي عفلي رحمي - ورم قواتم - ورم سحائي -إفراز EPO منتبذ : - متواسط بالأدوية - المعالجة بالمستحضرات الاندروجينية - احمرار بعد زرع الكلية -احمرار الدم الذاتي 9-

                                   ا لاختبارات المستخدمة في احمرار الدم الثانوي

اشباع الاوكسجين الشرياني/ Sa O2 / Sa O2 <92 % سبب لاحمرار الدم المطلق و لكن هناك 3 حالات تسبب فرط حمر ناجم عن نقص الاكسجة حيث يعتبر
Sa O2 مضللا : - متلازمة توقف التنفس أثناء النوم - وجود خضاب عالي الالفه للأوكسجين - الانسمام ب co

اختبارات وظائف الكلية والكبد : كما يجب معايرة كلس الدم ويفضل (Ca ++ Ionized ) لإستبعاد حالات نادرة لاحمرار الدم الثانوي الناجم عن ورم غدي لجارات درق أو سرطان جارات الدرق

                                                احمرار الدم الحقيقي PV

Polycythemia Vera

هو اضطراب فرط تكاثر نقوي مزمن نسيلي يتميز بزيادة إنتاج الخلايا الحمر مما يؤدي إلى زيادة كتلة الكريات الحمر و غالبا ما يترافق مع زيادة الخلايا النقوية و الصفيحات ، عمليا جميع مرضى/ PV / يحملون / JAK2/ إن وجود هذه الطفرة تثبط التوازن الذي يحافظ على تكاثر النقي ضمن الطبيعي مما يؤدي إلى زيادة التكاثر و كنتيجة تثبيط إنتاج الاريثروبيوتين . العمر الوسطي 70 سنة نساء = رجال معدل الحدوث 1,97 / 100,000 / عام البقياالوسطية في حال عدم العلاج 18 شهر و الخثار هو السبب الأساسي للوفاة 45 % من الوفيات ناجمة عن أمراض قلبية وعائية إن الهدف من العلاج ل PV هو انقاص خطر الخثار والنزف وإقلال خطورةالتحول الابيضاضي الحاد وتدبير الاختلاطات التي يمكن أن تحدث . 10-

عوامل خطر إضافية تؤهب للخثار : العمر :> 60 هو عامل خطر مهم للخثار ضعفي الصغار > 65 سنة هو واحد من أكثر المشعرات الانذارية الهامة للحوداث الوعائية القلبية والمواتية - - خثار سابق
- زيادة الصفيحات - زيادة البيض - درجة ايجابية JAK2

توصيات ملخصة لتقييم مخاطر اختلاطات PV : Evidevce Level Ib : عمر >60 --- 65 سنة ، خثار سابق ، وهيما توكريت >50 % هي عوامل خطورة للخثار Evidence level IIa : ارتفاع عدد الصفيحات هو عامل خطر لتليف النقي
-هيماتوكريت اكبر 45%هو عامل خطر للخثار Evidence level III : -- صفيحات >1500× 910 /ل عامل خطر للنزف - -- بيض >15 × 910 /ل عامل خطر للخثار -- JAK2 متوافق الامشاج عامل خطر للخثار -- لا يوجد دعم بالبرهان للتحري الروتيني لاعتلال الصفيحات
Evidence level IV: -- يجب تدبير عوامل الخطورة للتصلب العصيدي بشكل كثيف -- صفيحات >1500 × 910 / هو عامل خطر للخثار ( فقط في ET )

                           التدبير السريري لاحمرار الدم البدئي  :

1) الفصادة phlebotomy : توصية : يجب الحفاظ على الهيماتوكريت <45 % بالفصادة ، لا يوجد برهان يدعم سويات الهيماتوكريت المختلفة بين الذكور و الإناث
grade B level IIa) )

2) المعالجة بالاسبرين : توصية : يجب أن يعطى الأسبرين لجميع مرضى/ PV / ما لم يوجد مضاد استطباب ، الجرعة الموصى بها 100 ملغ / يوم ( في فنلندا ) و في الدول الأخرى 75 ملغ / يوم ، المشاركة بين الأسبرين و الاناغريليد يجب أن تستعمل مع بعض الحذر (grade A level Ib)

11- 3) المعالجة المثبطة للخلايا :

هيدروكسي يوريا : غير موصى بها عند الحوامل
يوصى بالهدروكسي يوريا كخط أول للعلاج في PV ( Grade A Level Ib)

 بسبب احتمال التحول الابيضاض يجب أن يحدد للمرضى >60 سنة       (     Grade C      level   IV )

انتر فيرون الفا : توصية : نظريا INf a له الأفضلية في معالجة PV/ / كمؤثر في ضبط فرط التكاثر لجميع السلاسل ولا يوجد أي خطر للتحول ا لابيضاضي ، ومتحمل في المرضى <60 سنة
إن الشكل Pegylated من الانترفيرون يعادل تأثير INf a التقليدي
بما ان الزمن الوسطي للاستجابة السريرية للانترفيرون طويلة فان المرضى بتعداد صفيحات >1500 × 910 / ل أو مع اختلاطات وعائية يجب أن يعالجوا مبدئيا ب ( (HU وفيما بعد ب (INf a ) ( ( Grade B level III Anagrelide : غير موصى به عند مرضى قصور القلب والأمراض القلبية الإكليلية ، يمكن أن يستخدم لضبط فرط الصفيحات في PV عند المرضى الذين لا يتحملون أو لا يستجيبون على INf a أو HU ، وعندما تعتبر/ / HU غير مناسب للعلاج Grade C level IV) ) المعالجة المشتركة : أحيانا من الصعب الوصول إلى المعالجة الهدف المطلوبه بسبب الآثار الجانبية للعلاج الوحيد ، في المعالجة المشتركة ب (Anagrelide - HU) أو (Anagrelide – INf a ) يمكن أن تكون لها محا سن بنقص الآثار الجانبية ولكن ليس هناك أي دراسات منشورة عنها حتى الآن . BUSULFAN: جرعة خفيفة متقطعة من ال BU أكثر فائدة في ضبط / PV/ من الفوسفور المشع ( Grade A level Ib) وبما أن BU من الالكيلنات فانه يجب الاحتفاظ به للمرضى 75 سنة أو أكثر وللمرضى الدين لا يتحملون HU، INf a ، Anagrelide ( Grade B level III) الفوسفور المشع: P32 فعال في/ /PV لكنه 75 سنة Grade A level Ib) ) خيارات علاجية غير موصى بها للعلاج PV  Imatinib بسبب غلاء الثمن والتأثيرات المحدودة لا يوصى به كعلاج ل PV في الوقت الحالي  Pipobroman لا يوصى به بسبب عدم التوفر في مناطق Nordic  Chlorambucil بسبب خطورة الابيضاض لا يوصى به في PV ( Grade A level Ib)

                                 توصيات مختصرة  لتد بير PV 

الفصادة  للحفاظ على الهيماتوكريت <45  %              Grade  B )                                                                             )
      أسبرين 75 –  100مغ /  يوم ما لم يكن هناك مضاد استطباب                                                                   Grade A  )    )
       مثبطات الخلايا يجب أن تؤخذ بعين الاعتبار فيما إذا :
                                                                   -  عدم تحمل الفصادة                       Grade C )                                 )
                                                                          -  ضخامة طحالية عرطلة او عرضية        Grade C )                           )
                                                                    -    دليل اخر على تطور المرض ( نقص وزن – تعرق ليلي )       (Grade C)   -                                                                         وجود اي درجه من ارتفاع الصفيحات مع وجود حادث خثري سابق                                                                                                                                                             
   أو في مريض اكبر من 60 سنة لمنع الخثار      Grade C )                                                                                       )                                                   
                                                                    -  صفيحات >1500 × 910 /ل لمنع الخثار والنزف                ( (Grade B

وفيما إذا كان من الواجب إعطاء المعالجة المثبطة للخلايا عند مرضى PV <60 سنة مع صفيحات> 600 × 10 9/ ل لمنع تليف النقي لكن لا توجد توصيات بهذا الخصوص حتى الوقت الحاضر.

Choice of cytoreductive therapy if indicated اختيار المعالجة المثبطة للخلايا إذا ما استطب اصغر من 60 سنة : الخط الأول INf a الخط الثاني HU الخط الثالث Anagrelide 60—75 سنة : الخط الأول HU الخط الثاني INf a الخط الثالث Anagrelide اكبر من 75 سنة الخط الأول HU
الخط الثاني معالجة مشتركة (INf a +HU) (HU +Anagrelide)
الخط الثالث busulfan متقطع
الخط الرابع فوسفور مشع P32
(Grade C level IV)

Anagrelide ) * : لوحده إذا كان الاستطباب فقط هو فرط الصفيحات )

12-